Matt Graver (Josh Brolin), agente de la CIA, y Alejandro (Benicio del Toro), un hombre que no teme luchar contra los criminales más terribles, vuelven a encontrarse luchando contra los cárteles de la droga en la frontera entre México y Estados Unidos. Esta guerra se ha intensificado por la unión entre narcotraficantes y terroristas, lo que hará esta lucha mucho más cruenta. 

En esta segunda entrega repiten algunos componentes del equipo de Sicario, como el guionista Taylor Sheridan (Comanchería) y el director de fotografía Roger Deakins (¡Ave, César!). El director es Stefano Sollima (TV Serie Gomorra, Suburra) y vuelven a aparecer como protagonistas Josh Brolin (Vengadores: Infinity War, No es país para viejos) y Benicio del Toro (Star Wars: Los últimos Jedi, Guardianes de la galaxia) junto a Catherine Keener (Déjame salir, Truman Capote), Matthew Modine (Serie Stranger Things, A 47 metros), entre otros.